角膜基质炎可能与细菌，病毒，寄生虫感染有关，梅毒螺旋体，麻风杆菌，结核杆菌和单纯疱疹病毒感染是常见的病因，虽然致病微生物可以直接侵犯角膜基质，但大多数角膜病变是与感染原所致的免疫反应性炎症有关。
梅毒螺旋体是梅毒的致病因子，这种螺旋体呈蜗牛状，直径小于0.2µm，长度5～10µm，体外培养困难，只能在实验动物体内培养，根据不同的感染途径分为先天性和后天性两种，先天性梅毒是通过胎盘或分娩时直接接种于新生儿，后天性梅毒来源于活动性下疳的黏膜接触感染。
结核杆菌是角膜基质炎不太常见的病因，结核蛋白是细胞壁的成分，为免疫反应提供了抗原刺激物质，麻风杆菌和结核杆菌同是一种耐酸杆菌，在美国，麻风病非常罕见，而我国近年来多数省份已很少见。
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