淀粉样变的临床表现多种多样,主要取决于淀粉样蛋白组织浸润的分布,以及受累器官的功能障碍程度。
1.淀粉样变的各系统损害表现 无论AL,AA还是其他类型的淀粉样变,淀粉样蛋白在组织的浸润均可引起实质性细胞的损害和器官功能障碍,据文献报道,淀粉样变可累及心血管,肾脏,肺脏,胃肠道,肝脏,胰腺,脾脏,神经,内分泌腺,皮肤及关节等器官或系统。
(1)淀粉样心肌病:心脏受累见于绝大多数AL,少数AA和部分ATTR淀粉样变患者,淀粉样蛋白主要沉积在心肌和传导系统,导致心脏舒张功能障碍,充血性心力衰竭和心律失常,包括传导阻滞,房性和室性快速心律失常,淀粉样蛋白在心室肌沉积引起心脏扩大,心室壁增厚及心室腔缩小(或正常),主要表现为伴舒张功能异常的限制性心肌病,而收缩功能异常的扩张性心肌病少见;顽固性充血性心力衰竭可为AL淀粉样变的首发表现,是其重要的死亡原因之一,心内膜,心包或心脏瓣膜受累较罕见,部分患者可出现心包填塞,瓣膜功能异常或心肌破裂,淀粉样蛋白也可沉积在冠状动脉,通常累及心肌内小动脉,表现为缺血性心脏病,对不明原因的老年心脏病患者(尤其心绞痛症状不明显者),或年轻的限制性心肌病患者,要注意除外淀粉样心肌病。
心电图检查时可发现,肢体导联低电压,各种心律失常,Q波和ST-T改变(酷似急性心肌梗死)等,超声心动图是诊断心脏淀粉样变最有价值的无创检查,可显示心室壁增厚,室间隔增厚和增强的颗粒状光点(granular sparkling)回声,后者高度提示淀粉样心肌病,应用多普勒超声可评价心脏舒张功能,初期为心室松弛障碍,以后出现减速时间缩短(<150ms),最后呈现缩窄性心包炎样改变,左室射血分数多数正常,晚期可降低,其他异常所见包括心瓣膜增厚和关闭不全,心房扩大和心房附壁血栓(罕见),联合应用心电图和超声心动图检查最有诊断价值,经静脉导管进行心内活检,作组织病理学检查,对确诊淀粉样心肌病有重要意义。
(2)淀粉样肾病:肾脏是淀粉样蛋白最常侵犯的部位之一,肾淀粉样变可能是淀粉样变患者最严重的表现和主要死亡原因,肾淀粉样变在AL和AA(包括继发性,家族性地中海热和慢性静脉吸毒成瘾者)淀粉样变均常见。肾淀粉样变的主要表现是肾病综合征和肾功能衰竭,蛋白尿十分常见,重者可有大量蛋白尿(24h尿蛋白定量>3.5g者称为“肾病性蛋白尿”),35%AL和50淀粉样变患者出现肾病综合征,血尿相对少见,但明显血尿可提示下泌尿道淀粉样蛋白浸润,脓尿和管型尿也可出现,但不常见,肾静脉血栓形成是肾淀粉样变病人较常见的并发症,高血压较罕见,慢性肾功能不全较多见,有时也可发生急性肾功能不全(多继发于血容量不足,低血压,休克,出血等并发症之后),尿毒症是肾淀粉样变的晚期表现,但透析治疗可稳定病情,有时可出现肾性糖尿,肾性尿崩,肾小管酸中毒,范可尼综合征等肾小管功能异常,阴茎异常勃起和肾血管异常也有报道,肾淀粉样变患者的预后主要与血肌酐和尿蛋白水平有关,相当一部分需要透析的肾衰竭患者,同时合并肾上腺淀粉样变,导致肾上腺皮质功能减低。
淀粉样蛋白主要沉积于肾小球和肾小动脉壁,也可沿肾小管基底膜沉积,或沉积于小管周围,肾小球内的淀粉样蛋白沉积,主要见于系膜区,内皮下和上皮下等部位,大量淀粉样蛋白沉积可引起肾小球硬化,肾小动脉狭窄或闭塞,肾小管萎缩,间质纤维化及单核细胞浸润等,早期肾淀粉样变时,肾脏多增大或大小正常,而晚期肾衰竭时则有双肾萎缩,肾活检组织切片作刚果红染色等项检查,是肾淀粉样变的主要诊断依据。
(3)呼吸系统淀粉样变:呼吸道的任何部位,包括鼻咽,喉,气管支气管树和肺脏,均可有淀粉样变发生,它既可作为惟一受累及的系统,即上呼吸道和(或)下呼吸道局灶性淀粉样变,也可为系统性淀粉样变的一部分,约20和大多数AL淀粉样变累及呼吸道,气管支气管和肺脏可以呈结节性或弥漫性病变,临床症状取决于淀粉样蛋白沉积的部位和范围,一般局灶性或结节性淀粉样变呈良性经过,与系统性淀粉样变不相关,而弥漫性淀粉样变与原发性系统性(AL)淀粉样变有关,长期预后差。
目前认为呼吸道淀粉样变有以下5种类型:
①单纯性气管支气管结节性淀粉样变:可有呼吸道出血和(或)梗阻。
②弥漫性气管支气管淀粉样浸润:广泛的黏膜下淀粉样蛋白沉积可引起呼吸困难和发作性喘憋,尽管临床症状较重,但X线检查往往大致正常。
③孤立性结节样的肺淀粉样变:肺组织可有单个或多个结节,结节内含有巨细胞,一般症状较轻,预后较好,对症状明显者可行结节切除。
④弥漫性肺实质淀粉样变:常见于原发性系统性(AL)淀粉样变,多伴有心脏受累,大量淀粉样蛋白沉积于肺泡间隔,症状重,预后差,常因严重肺泡毛细血管阻塞引起死亡。
⑤Hilar腺病:较少见,其他表现包括胸腔积液,膈肌无力,肺动脉高压和孤立性纵隔肿物等。
(4)消化系统淀粉样变:胃肠道受累在所有类型淀粉样变中均较常见,消化系统任何部位均可发生淀粉样变,包括舌,齿龈,食管,胃肠及肝脏等。
巨舌,齿龈增厚在查体时相当常见,巨舌常常提示原发性(AL)淀粉样变,发生率约10%,可以是其首发表现,巨舌可影响吞咽和呼吸,严重时偶可导致严重的阻塞性呼吸暂停,需要持续经鼻正压通气或气管切开,食管淀粉样变可出现食管肿胀和蠕动僵硬。
胃淀粉样变可致胃动力异常,出血,恶心,呕吐,幽门梗阻,胃酸缺乏和维生素B12缺乏等,有时表现酷似胃癌,X检查所见无特异性,而胃镜检查结果常对诊断有较大意义,确诊依赖于活检组织切片的刚果红染色结果。
小肠和结肠淀粉样变可引起腹泻,便秘,腹泻便秘交替,肠出血,肠梗阻,肠穿孔和缺血性肠坏死等,可出现维生素B12缺乏症,吸收不良综合征和蛋白丢失性肠病,淀粉样蛋白沉积多见于肠黏膜下及血管丛,直肠淀粉样变也很常见,除淀粉样蛋白直接沉积外,自主神经病变也是引起胃肠道运动障碍的重要因素。
肝淀粉样变十分常见,实际上所有AA淀粉样变患者,以及多数AL淀粉样变患者均有肝受累,肝淀粉样变主要表现为肝大,而门脉高压,肝内胆汁郁积及肝功能不全等发生较少,肝大可以异常显著,常与肝功酶异常的程度不平行,血清碱性磷酸酶和转氨酶可轻度增高,而高胆红素血症不常见,一旦出现黄疸则提示预后不良,脾淀粉样变可引起脾大,通常无症状;临床上不出现脾功能亢进的表现(如白细胞减少,血小板减少),事实上外周血常见到,豪-周小体,提示功能性脾缺如,因大量淀粉样蛋白沉积致肝脾显著肿大,个别患者可有自发性肝破裂或脾破裂,需要外科紧急手术治疗。
齿龈,舌或直肠黏膜活检是淀粉样变诊断的常用方法之一,肝活检在淀粉样变诊断中应用相对较少。
(5)神经系统淀粉样变:周围神经受淀粉样蛋白浸润后,可出现感觉障碍,肢体无力和无痛性溃疡,通常表现为肢端,对称性,进行性感觉运动性神经病,以感觉神经受累为著,下肢受累较上肢多见且更为严重,自主神经也可受累,常与周围性神经病伴发,表现为胃肠道运动异常,括约肌功能障碍,阳萎,出汗障碍,或体位性低血压等,临床上,淀粉样变神经病与糖尿病神经病变相似,颅神经病较罕见,脊神经根,交感神经节,脑等部位也可受到浸润,出现与受损部位有关的症状,体征,脑脊液生化可见蛋白质和(或)IgG轻,中度增高,肌电图检查,可见神经源性损害,周围神经淀粉样变的确诊有赖于腓神经活检,在小的有髓纤维和无髓纤维,常见到轴索变性,周围神经病见于20%~35%AL和2淀粉样变患者,严重的周围神经和自主神经病变是家族性淀粉样多神经病(ATTRA,Gel,AApo-A1的突出表现。
腕管综合征常见于AL,Aβ2 M和ATTR淀粉样变,与AA淀粉样变无关联,腕管综合征为淀粉样蛋白沉积在腕韧带,致使正中神经受压和手动脉供血不足所致,需要手术治疗。
(6)皮肤淀粉样变:50%以上的AL或AA淀粉样变患者的皮肤有淀粉样蛋白沉积,不论临床上有无明显皮损,皮肤病变主要见于面部和躯干部,主要表现有皮肤增厚,肿胀,“蜡样变”,紫癜,斑块,水疱,色素沉着,结节及变硬的丘疹样改变等,有时酷似硬皮病或黏液性水肿;出血性水疱,苔藓样皮损,指甲萎缩,乳房病变,脱发和斑秃等也有报道,皮肤和黏膜的小血管内皮下淀粉样蛋白沉积,可导致毛细血管脆性增加和皮肤黏膜出血,自发性眶周紫癜引起典型的“网球拍眼”(racoon eyes)改变,常常提示AL淀粉样变。
淀粉样蛋白主要沉积于真皮和皮下血管壁,常可累及皮肤附属器,局部皮肤淀粉样变主要有苔藓型和结节型两种,苔藓型淀粉样变多见于中老年人,好发部位为下肢和臀部,表现为连成片的丘疹样变,酷似苔藓,皮肤活检可见真皮乳头部少量或散在淀粉样蛋白沉积,也可见局部角化过度,结节型淀粉样变多在四肢,躯干,面部或龟头处,为单一或多发的结节或肿块,呈棕色或金黄色,有时伴出血倾向,皮肤活检可见真皮,皮下组织和血管壁均有很多淀粉样蛋白沉积。
(7)淀粉样关节病变:各种类型的淀粉样变均可累及关节,尤以AL和Aβ2M淀粉样变易于出现。
AL淀粉样变主要累及肩,腕,膝及指间关节等部位,可有晨僵,关节周围软组织肿胀,压痛和活动受限等,有时酷似类风湿关节炎,半数以上病人的关节处可见皮下结节,部分患者可出现腕管综合征和(或)“肩垫征”(shoulder pad sign),淀粉样蛋白还可沉积于骨骼肌,出现性肌肥大或肌病,骨大量淀粉样蛋白浸润可引起溶骨性病变,导致病理性骨折。
Aβ2M淀粉样变的主要表现有腕管综合征,关节积液,关节活动受限,脊柱关节病和囊性骨破坏等。
骨关节炎,焦磷酸钙沉积病及椎间盘钙化等也可伴关节淀粉样变。
(8)内分泌腺淀粉样变:AL和AA淀粉样变均可引起内分泌腺体的结构损伤和功能障碍,肾上腺淀粉样变致功能减退近年认为并不少见,常伴发于肾淀粉样变,轻者可出现乏力,纳差,色素沉着,低血压宦者可出现阿迪森危象,据报道,一组22例,肾淀粉样变患者(AL12例,AA10例)中,13例患者临床检查和实验室所见或病理证实有肾上腺功能减退,其中2例,死于阿迪森危象,甲状腺淀粉样变患者可有皮肤干燥,纳差,乏力,怕冷,便秘,心动过缓等表现,有的可伴有水肿蛋白尿,睾丸淀粉样变可出现性功能减退的表现。
2.各种类型淀粉样变的临床特点
(1)AL淀粉样变:AL淀粉样变包括原发性及骨髓瘤相关的淀粉样变,原发性淀粉样变是相当常见的一种临床综合征,一般伴有浆细胞异常增生和免疫球蛋白或其相关物质的异常,其淀粉样物沉积多为免疫球蛋白轻链,其发病一般与感染性,炎症性,肿瘤性或家族性疾患无关。
原发性淀粉样变多发于中,老年,平均好发年龄在60岁左右,其主要临床特点有:
①巨舌;
②非血小板减少性紫癜;
③类风湿样关节炎;
④限制性心肌病;
⑤肾病综合征;
⑥腕管综合征;
⑦感觉,运动和自主神经障碍;
⑧出血性素质,常与获得性第X因子缺陷有关;
⑨血清或尿中出现单克隆免疫球蛋白或轻链,其中以λ轻链为主。
多发性骨髓瘤病人中有6%~15%伴发淀粉样变,这种淀粉样变多与轻链过多沉积于组织有关,以κ轻链为多见。
(2)AA淀粉样变:AA淀粉样变又称继发性系统性淀粉样变或反应性淀粉样变,是最常见的系统性淀粉样变性,其病因主要有长期感染性(如麻风,骨髓炎,结核)或非感染性(如类风湿关节炎,家族性地中海热)炎症,以及少数肿瘤等。
在发展中国家,AA淀粉样变多发生于未经治疗的长期感染后,以结核,麻风(尤其瘤型麻风)伴发淀粉样变较多见,但不同国家或地区的发生率差别很大,据报道,印度约3/4(150/200)的继发性淀粉样变系结核病引起,而北美极少由结核病引起,瘤型麻风伴发淀粉样变主要发生于非洲,印度,东南亚,南美洲等地,发生率为3%~33%,慢性骨髓炎,支气管扩张,囊性纤维化,慢性肾盂肾炎,褥疮,梅毒,二醋吗啡(海洛因)成瘾者,截瘫伴感染,慢性肝病,慢性细菌性痢疾,亚急性感染性心内膜炎,慢性脓胸,血吸虫病等慢性感染,也可伴发.继发性淀粉样变。
在许多国家,包括欧美发达国家和我国,结核病,麻风等慢性感染的发生率已显著下降,AA淀粉样变多数由慢性风湿性疾病引起,其中以类风湿关节炎最常见,幼年慢性关节炎,强直性脊柱炎等较多见,其他,如赖特综合征,银屑病关节炎,贝赫切特病,结节性多动脉炎,舍格伦综合征,多发性肌炎,皮肌炎,硬皮病,系统性红斑狼疮,炎性肠病和Wipple综合征等也可伴发继发性淀粉样变,国外尸检结果提示,近25%的RA患者有淀粉样蛋白沉积,病变程度与RA的病情严重程度和病程相关,有研究提示AA淀粉样变是RA病人出现肾病综合征的最常见原因,RA患者的死亡原因中至少10%为淀粉样变所致。
AA淀粉样变临床上有多系统受累,以肾脏病变最为突出,出现肾病综合征,肾功能衰竭和肾小管功能障碍;胃肠道受累,肝大,脾肿大和自主神经病较多见;周围神经病和心肌病罕见,AA淀粉样变进展较缓慢,生存期通常超过10年。
已发现AA淀粉样变与一些肿瘤有关,主要见于肾癌和霍奇金病,心房黏液瘤较罕见。
AA淀粉样变也可发生于家族性地中海热(FMF)病人,FMF为常染色体隐性遗传,主要发病地区为地中海沿岸和中东地区,是一种周期性发热疾病,伴浆膜炎,关节炎和皮疹,不同种族的FMF病人中淀粉样变的发生率也不同,平均20.3%,以犹太人中发生率最高(32.3%),以肾脏病变为主,出现蛋白尿,肾病综合征,秋水仙碱治疗可减少发热发作的次数和严重程度。
另外,AA淀粉样变还可发生于Mlmkle-Wells综合征病人,该综合征也是一种遗传性周期性发热疾病,表现为肾损害,耳聋,荨麻疹和发热。
(3)ATTR淀粉样变:ATTR淀粉样变包括大多数家族性淀粉样变和老年性系统性淀粉样变,也是一种系统性疾病,可累及周围和自主神经系统,心脏和胃肠道,与AL淀粉样变十分相似;但与AL淀粉样变不同,肾脏损害罕见为其主要特点。
ATTR淀粉样变可发生于变异(点突变)TTR及正常TTR两种分子结构,变异TTR与大多数(50%以上)家族性(遗传性)淀粉样变有关,常染色体显性遗传,通常累及心脏和(或)周围神经,绝大多数患者在30~70岁发病,临床病程常达5~15年,逐渐进展,正常序列TTR形成的淀粉样蛋白常常沉积在心室,胃肠道,腕韧带等器官,多见于老年人,另外,并非所有的变异TTR均与淀粉样变有关,截止到1999年6月,在127个氨基酸TTR分子中的55个位子,已经发现71种不同的淀粉样变相关氨基酸替换。
不同的TTR突变导致的家族性淀粉样变综合征,常有不同的受累器官和临床表现,特定的TTR突变常有其特异的临床表型,临床上可分为神经病变为主,心肌病变为主,混合神经病变和心肌病变,腕管综合征。
神经淀粉样变综合征:以前称为家族性淀粉样变多神经病(FAP)I型,以突出的周围和自主神经病变为特点,也累及心脏,胃肠道和眼玻璃体,临床有进行性感觉周围神经病,多见于下肢,伴温度觉和痛觉丧失;突出的自主神经和胃肠道紊乱,出现体位性低血压,阳萎,汗液减少,腹泻和便秘等;可有不同程度的心脏和肾脏损害,在疾病进展期,蛋白尿,肾衰竭,脑神经受累,唾液分泌减少,巨舌,甲状腺肿大和神经性膝关节或踝关节损伤也出现;视觉损害(瞳孔边缘不整,玻璃体浑浊和光反射迟钝等)也有报道,最早发现和最常见的变异TTR是TTRMetl30,即30位的缬氨酸被蛋氨酸代替,贝葡萄牙,日本和瑞典北部人群,发病年龄多30~50岁。
混合神经病变和心肌病变:这些TTR变异以同时有神经病(自主神经病变为主)和心肌病为突出特点,病人常死于心脏损害,TTR-丙氨酸(TTR-Ala)是变异TTR之一,最早见于美西弗吉尼亚的爱尔兰后裔,在北爱尔兰相当见,影响1%的人群。
腕管综合征:一些TTR突变以腕管综合为突出特点,玻璃体浑浊常见,心肌病常是死原因,最初见于印第安纳州的瑞士人,变TTR是TTR Ser84,即84位的异亮氨酸被氨酸代替;其他突变类型(如TTR His58)也报道。
心肌病变:一组特殊的TTR突变以家族性心肌病为特点,不伴有神经病,TTR ILE122(异亮氨酸替代了122位的缬氨酸)见于3%~4%美国黑人;TTR Met111在丹麦人有报道。
老年人(>70岁)的脑,心脏,主动脉和胰腺常有少量淀粉样蛋白沉积,老年性系统性淀粉样变以心脏受累为主,也可累及肺脏和血管,心室TTR沉积见于10%~25%年龄超过80岁老年人,其淀粉样蛋白为正常序列TTR或变异TTR(TTR Ile122),老年人出现心肌淀粉样变和充血性心力衰竭,应注意区别ATTR(中位生存期5年)和AL(中位生存期6个月),二者的预后不同。
(4)Aβ2 M淀粉样变:Aβ2 M淀粉样变又称为血液透析相关性淀粉样变,主要见于长期接受血液透析的肾衰竭患者,该病最早可在透析后5年出现,在透析后10年的发生率增至20%,15年达30%~50%,80%~100%病人在透析20年出现Aβ2 M淀粉样变;已有报道,接受腹膜透析和未予透析治疗的慢性肾功能衰竭患者也可出现Aβ2 M淀粉样变。
Aβ2M淀粉样变主要累及滑膜,临床上以骨和关节症状为特点,包括腕管综合征,持续关节积液,脊柱关节病和骨的囊性改变,腕管综合征通常是本病的首发表现,持续关节积液可见于50%接受透析达12年以上病人,双侧大关节(肩,膝,腕和髋)受累多见;滑液是非炎症性的,刚果红染色可发现β2微球蛋白淀粉样沉积物,脊柱关节病可有椎间盘破坏和椎旁侵蚀性病变,股骨头,髋臼,肱骨,胫骨,椎体和腕骨的囊性变有时可导致病理性骨折,内脏β2微球蛋白沉积较少见,胃肠道,心脏,肝,肺,前列腺,肾上腺,舌,肌腱和臀部皮下组织等也可受累,肾移植是有效的预防和治疗方法。
(5)其他类型的淀粉样变:
①其他家族性(遗传性)淀粉样变:AApo-Al淀粉样变又称为Ⅲ型神经淀粉样变(英格兰/格格兰/爱尔兰型),首先在英格兰等地区发现,主要表现为下肢周围神经病(肢体感觉障碍),明显的肾损害和十二指肠溃疡等,AGel淀粉样变又称为Ⅱ型神经淀粉样变(芬兰型),首先在芬兰病人中发现,以进行性颅神经病,角膜损害和皮肤改变为特点,AFib和ALys淀粉样变为家族性常染色体遗传淀粉样变,主要累及肾脏,不伴神经病变。
②中枢神经系统淀粉样变:原发性中枢神经系统淀粉样变包括:ACys淀粉样变,又称为遗传性脑出血伴淀粉样变(冰岛型);Aβ淀粉样变,包括遗传性脑出血伴淀粉样变(荷兰型),阿尔茨海默病和唐氏综合征;APrp淀粉样变,包括Creutzfeldt-Jakob病(CJD),Gerstmann-Straussler-Scheinker(GSS)病,致死性家族性失眠症(FFI),疯牛病(牛海绵状脑病),克鲁病和羊瘙痒病。
③角膜淀粉样变:包括AGel,Aker,和ALac淀粉样变,均为常染色体显性遗传。
④其他局灶性淀粉样变:4种多肽激素已经被确定为组织特异的局灶淀粉样变的前体蛋白:AANF在孤立性心房淀粉样变;ACal在甲状腺髓样癌;AIAPP在老年人的胰岛,可能参与2型糖尿病的发病机制;APro来至垂体腺瘤;以及Aker局限于皮肤(图5)。
另外,免疫球蛋白轻链(κ或λ)也可在器官局部沉积,局灶性AL淀粉样变常见于呼吸道和肺,下泌尿道,皮肤,纵隔和后腹膜。
外周神经病发生于25%~31%的AL病人,但是在AA病人中少见,累及的肌肉骨骼也可能发生于原发性和继发性淀粉样病,淀粉样物质的关节沉积经常较类似于RA的临床表现,尸检发现,在所有关节肿都可能存在淀粉样物质的关节沉积,AL淀粉样病造成关节病是亚急性的,进展性的,本质上是一致的,常见的受累关节有肩,腕,膝,MCP和PIP,关节仅轻微触痛,伴轻微晨僵,CTS常见于患B2M疾病的病人,发生直接与血液透析的年数的承受力相关,皮下结节存在于60%病例中,AL淀粉样病可能与软组织肿胀和滑膜沉积有关,多达75%病例,“肩垫”的体征涉及肱骨关节盂关节的淀粉样物质沉积,掌侧筋膜可能变成结节样,并疼痛,收缩和变弱而增厚,肌肉也可能因衰弱和疼痛而产生假肥大,肩胛肱骨关节的外周关节炎发生于滑液组织和肩峰下黏液,类似旋肌的撕裂或黏液囊,透析8年的病人往往发展为两侧的渗出,膝和肩的渗出常发生,包含淀粉样沉积骨的关节囊损伤发生于DRA病中,通常累及长骨末端而使之易于骨折。
皮损开始常对称发生于小腿胫骨前,继之前臂伸侧腰背及股部,早期皮疹为针头大小褐色斑疹后变成尖头丘疹,渐渐增大成黄豆大小,半球形,圆锥形或多角形丘疹,可以呈褐色,黄色,淡红色或正常肤色,皮疹质硬,表面可以呈蜡样光洋,可有少许鳞屑,或角化粗糙,早期皮疹散存,以后则密集成片,但常不融合,小腿及背部皮疹常沿皮纹呈念珠状排列,具有诊断价值,中央皮损可形成大片疣状增生或苔藓化斑片,可见色素沉着及搔痕,不渗出糜烂,自觉剧烈瘙痒,瘙痒亦可先于皮损l~2个月,无全身症状,该病多在青壮年,中年人发生,皮疹一旦出现极难消失,病程可数年至数十年不等。
(温馨提示:以上资料仅提供参考,具体情况请向医生详细咨询。)