(一)发病原因
现已明确，糖尿病肾病的发生，发展是多种因素缩合作用所致，糖代谢紊乱，肾血流动力学异常，多种活性细胞因子以及遗传因素等在本病的发生中均有重要作用。
(二)发病机制
1.发病机制
(1)遗传：长期以来，人们在注意到血糖长期失控易并发肾脏病变等各种慢性并发症的同时亦发现以下一些事实，提示可能存在着遗传因素的影响。
尽管40%～50%的IDDM患者最终可发生明显的临床肾病，但仍有半数以上的患者不管血糖控制如何终身不发生肾病，这种异质性不能用代谢调节的差异来解释，IDDM新病例年发病率在病程20年左右达到最高峰，而病程30年后呈急剧下降态势。
DN的发生和发展与病程及代谢控制程度缺乏一致性，部分糖尿病病人尽管长期血糖失控从不会发生肾病，而约5%的糖尿病病人在发病短期尽管血糖控制良好，却发生严重的DN。
①ACE基因遗传多态与DN：已经明确血管紧张素I转换酶(ACE)基因第16内含子上一段287bp插入/缺失(I/D)多态与冠心病发病有关，基因型DD是冠心病心肌梗死的独立风险因子，近年少数研究开始注意ACE基因I/D多态与DN等微血管病变的关系，已经证实ACE基因I/D多态变化可通过影响血管紧张素Ⅱ和血管舒张肽缓激肽而影响系统性和肾内的血管舒缩及血流动力学改变，这可能增加肾灌注压及GFR，从而促使肾病的发生。
②红细胞膜Na+/Li+逆转运(SLC)活性：红细胞膜上SLC活性增高是原发性高血压遗传易感性的标志，不少研究报道，DN患者红细胞膜上SLC活性明显高于不伴肾病的糖尿病患者，Carr等报道IDDM患者于出现肾病以前即发现细胞膜SLC活性增高，还发现SLC活性增高者的肾小球滤过率明显升高，而肾病早期表现为肾小球滤过率增高，故红细胞SLC是早期检测NIDDM患者并发肾病的一个有用指标。
③N-乙酰转移酶(NAT2)基因：硫酸肝素蛋白多糖(HS-PG)系肾小球毛细血管基底膜，系膜及血管壁葡萄胺聚糖的主要成分，在维护其结构完整性上起重要作用，NAT2是HS-PG硫酸化的关键酶，NAT2有遗传多态现象，有的对高血糖的反应敏感，活性易受抑制，从而抑制HS-PG的合成，影响肾小球基膜的完整性，易出现蛋白尿，另一些NAT2基因表达的NAT2不易受高血糖等因素的影响，因而不易出现蛋白尿，有报道NAT2基因的点突变可引起乙酰化过程变慢，与IDDM患者的微量白蛋白尿有关联。
④醛糖还原酶基因：高血糖导致多元醇活性通路上的第1个关键酶为醛糖还原酶(AR)，在相同高血糖条件下，伴高AR活性的糖尿病患者对包括DN在内的慢性并发症易感，Hamado等报道糖尿病患者红细胞内AR活性变异很大，短期内发生糖尿病微血管并发症的糖尿病患者红细胞内AR活性明显高于病程>25年却不伴明显糖尿病并发症的患者，AR基因表达水平可部分地影响多元醇产物的生成速率，故推测因AR基因异常而造成AR活性差异可能与DN等微血管病变的发生有一定联系。
⑤其他遗传因素：除以上一些遗传因素或基因以外，学者们尚对其他一些遗传因素进行了探索，Ronningen研究114例病程大于15年的IDDM患者的HLA-DR，-DQ基因和胰岛素基因，并未发现微量白蛋白尿与HLAⅡ类抗原基因区有任何关联，亦未见到与胰岛素基因多态有关，个别研究报道了胶原(collagen)IVla基因HindⅢ酶切多态与NIDDM伴发肾病菌和视网膜并发症有一定关联，Mimura在NIDDM中研究红细胞Na+/K+-ATPase活力与DN的关系。
发现伴微量白蛋白尿组的红细胞Na+/K+-ATPase显著低于未合并微量白蛋白尿组，近年有人在5例糖尿病伴有肌萎缩，肾病或慢性肾衰患者中发现有线粒体基因5778bp的缺失，并认为这可能是因机体有关组织氧化磷酸化障碍所造成。
DN的遗传机制并未最后阐明，学者们从各个角度以及从肾脏病变病理生理过程的各个可能环节进行研究，发现了一些遗传因素，因为糖尿病就其绝大多数而言是多基因，多因子疾病，故其肾脏病变的遗传问题亦可能是多基因，多因素综合影响的结果，寻找出主要的影响基因，发现遗传易感性并加以早期干预才能进一步改善糖尿病的预后。
(2)生化代谢紊乱：
①多元醇途径：近20年来大量的研究证明糖代谢的多元醇途径激活是糖尿病慢性并发症的重要发病机制之一，醛糖还原酶(AR)和山梨醇脱氢酶组成多元醇的代谢途径，在此通路中，AR以NADPH作为辅酶，将葡萄糖还原为糖醇-山梨醇，再经山梨醇脱氢酶作用将其氧化。
AR是多元醇通路中的主要限速酶，AR广泛存在于多种组织和细胞(如肝脏，视网膜，晶体及肾上腺等)，肾脏多种组织细胞如肾小球基膜，系膜细胞，上皮细胞及足细胞等亦拥有丰富的AR，体内通过NADPH/NADP+比例和周围葡萄糖浓度调节，控制AR活性而影响山梨醇和果糖的产生速度，AR催化反应时需要NADPH提供氢，NADP+对AR活性有抑制作用，高血糖时，NADPH增高>NADP+，AR活性增加，正常情况下，血糖正常时，AR与己糖激酶竞争葡萄糖的代谢，因己糖激酶对葡萄糖的亲和力(Km=0.1mmol/L)远高于AR(Km=70mmol/L)，AR活性抑制，山梨醇生成很少，葡萄糖主要经糖酵解通路代谢，糖尿病高血糖时，己糖激酶趋于饱和，AR活性升高致山梨醇生成增多，糖尿病易损害组织(如晶体，神经，视网膜和肾脏等)的一个共同特点就是其细胞内葡萄糖水平不受胰岛素调控，在高血糖时，这些组织细胞内葡萄糖浓度与血糖水平相平行，高血糖致AR活性增高，多元醇代谢通路活化。
多元醇通路活化通过多种机制加速糖尿病慢性并发症的发生：①组织细胞内山梨醇浓度增加，山梨醇是一极性很强的化合物，不能自由进出细胞，于是造成它在细胞内堆积，一方面造成细胞渗透性水肿，另一方面破坏细胞结构和功能的完整性，肌醇摄取减少，丢失增加，从而影响磷脂酰肌醇的代谢，肌醇二磷酸转变成三磷酸肌醇不足，致Na+/K+-ATPase活性下降，进一步加重细胞代谢和功能的损害，产生病变，②山梨醇途径活化，NADPH消耗增加，体内还原型谷胱甘肽的生成亦需NADPH提供氢，AR与谷胱甘肽还原酶竞争利用NADPH，一旦NADPH不能满足需要，还原型谷胱甘肽生成减少，细胞内氧化还原失平衡，机体抗氧化能力降低，自由基清除减少，损害组织和细胞功能;③细胞内增多的山梨醇在山梨醇脱氢酶作用下进一步还原为果糖，组织蛋白果糖化增加危害其功能，动物实验报道糖尿病动物肾组织ARmRNA表达增加，山梨醇含量明显高于对照组，肌醇减少和Na+/K+-ATPase活性下降，而AR抑制药可预防和纠正上述变化，有作者应用AR抑制药——Sorbinil治STZ糖尿病大鼠可明显降低尿蛋白排泄，防止或减轻GBM增厚，目前多数学者认为多元醇通路活化在DN的发生发展中起着相当重要的作用，早期应用AR抑制药对糖尿病慢性并发症有一定的防治作用，一旦并发症已经发生，组织细胞常已发生不可逆损害，则效果不佳，国内有学者报道一些中药，如槲皮素及水飞蓟宾等亦可抑制AR。
②蛋白质非酶糖化：葡萄糖分子和蛋白质的非酶促糖化反应已被人们普遍认识，它在糖尿病多种慢性并发症的病因学方面起相当重要的作用，蛋白质非酶促糖化系糖类(主要为葡萄糖，其他尚有果糖，半乳糖及丙糖等)，醛基与各种蛋白质N端游离氨基酸或赖氨酸残基的ε-氨基团间的亲核添加聚合过程，亦称添加反应或Maillard反应，葡萄糖分子先与蛋白质氨基酸形成不稳定的糖化产物(Schiff反应)，其形成速率(K1)=离解速率(K-1)，几小时就可达到平衡，在早期，蛋白质非酶促糖化量随血糖升高及蛋白质和葡萄糖接触时间的延长而增加，血糖恢复正常时可逆转，但在持续高血糖情况下，早期糖化产物进一步经过缓慢的化学结构重排(一般数周)，形成一种比较稳定的糖-蛋白质产物，即Amadori产物(酮胺化合物)，Amadori产物也是可逆平衡的，一般经过4周达平衡，所形成的Amadori产物大部分再经过脱水和分子重排，形成复杂和生理转损率低的大分子糖化终末产物(advanced glycation and products AGEs)而堆积在半衰期长的蛋白质(如胶原蛋白，晶体蛋白及弹性蛋白等)及血管壁上，并随着时间的延长而累积，此时即使有效地纠正高血糖，被糖化的蛋白质亦不能恢复正常。
蛋白质非酶促糖化导致蛋白质理化性质，功能及结构改变，通过多种途径促进糖尿病慢性并发症发生。
①蛋白质调节功能改变：如血红蛋白糖化后，致其与2，3-二磷酸甘油结合力下降，氧离曲线左移，组织缺氧，微血管扩张;抗凝血酶Ⅲ糖化后，其抗凝作用降低，致血液呈高凝状态，AR糖化后，其活性增加，参与多元醇途径的活化;低密度脂蛋白(LDL)糖化后，与其受体的亲和力下降，LDL清除减少，致血浆中LDL浓度升高，渗入血管壁，经巨噬细胞清道夫途径清除增加，形成泡沫细胞，促进血管并发症发生。
②血管外半衰期长的不可溶性基质蛋白(如血管基质，肾小球基膜，神经髓鞘，晶体蛋白及皮肤胶原蛋白等)可通过AGEs相互交联，交联后的蛋白质对蛋白水解酶的降解作用抵抗，清除减少，这可能与血管壁增厚，弹性降低及GBM增厚有关;交联后基膜本身三维结构变形，分子间的交联度明显减少约40%，膜中裂孔增大，通透性增加，蛋白质滤出增加，此外，糖化的蛋白质与基膜中重要的阴离子蛋白聚糖成分硫酸乙酰肝素的亲和力降低，清除增加，一方面损伤基膜的电荷屏障，同时丧失抑制基膜及系膜增生的作用而致基膜及系膜增生，最终血管腔闭塞和系膜区扩张。
③糖化后的血管基质蛋白可通过AGEs捕获渗出血管外的可溶性血浆蛋白，如富含胆固醇的LDL捕获增加，致LDL在局部堆积，促进动脉硬化;捕获免疫球蛋白，如IgG和白蛋白等增加可引致毛细血管基膜进行性增厚和血管闭塞。
④AGEs与特异性AGEs受体结合，引起细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)释放增加，这些细胞因子进一步刺激附近间皮细胞合成和释放胶原酶及其他细胞外蛋白水解酶，使AGE-蛋白质降解清除，但在长期高血糖状态下，AGEs在基质蛋白质上不断堆积，单核巨噬细胞，肾小球系膜细胞及内皮细胞膜上AGEs特异性受体不断与AGEs结合而释放大量的细胞因子如IL-1和TNF等，在局部引起一系列代谢变化，如IL-1可使成纤维细胞，平滑肌细胞，系膜细胞及内皮细胞增殖，增加肾小球胶原蛋白合成;TNF与胰岛素有协同促生长作用，并增加靶细胞对其他生长因子的反应性和刺激血小板释放血小板衍生的生长因子等，上述细胞因子尚可损伤内皮细胞及促进多阴离子蛋白多糖降解，致血管壁通透性增加。
⑤最后蛋白质非酶糖化尚可促进自由基产生增加，参与糖尿病氧化应激，此亦加速慢性并发症发生。
蛋白质非酶促糖化通过多种途径促进糖尿病慢性并发症发生发展，因此良好的血糖控制或应用一些化合物阻断非酶促糖化过程则可逆转上述病理过程，最近研究发现氨基胍为一无毒亲核肼类化合物，可竞争性抑制AGEs形成，同时亦进一步证实蛋白质非酶促糖化在DN发生发展中起重要作用。
③脂质代谢紊乱：糖尿病患者除主要表现为糖代谢紊乱外，常存在脂质代谢的异常，血胆固醇，TG，LDL及APOB升高，HDL和APOA1水平降低或正常，伴DN时，上述变化更加明显，脂质代谢异常可损害肾脏，促进肾小球硬化发生发展。
血脂异常损伤肾脏，促进肾小球硬化的可能机制一般认为如下：
①肾小球脂质沉着，渗入肾小球的单核细胞和巨噬细胞吞噬脂质增加，变成泡沫细胞。
②肾组织胆固醇及胆固醇酯含量绝对增加。
③肾内脂肪酸结构改变(必需脂肪酸相对缺乏)，致肾内缩血管活性物质释放增加，升高肾小球毛细血管内压。
④高脂血症增加血浆黏度和红细胞刚性，改变肾小球血液流变学。
⑤最近有关富含胆固醇LDL，尤其是氧化修饰(Ox-LDL)和糖化LDL，在肾小球硬化中的作用受到很大重视，经氧化和糖化修饰的LDL，其代谢途径发生改变，它似与APOB/APOE受体结合能降低，血浆中LDL清除降解随之减少，致LDL血浓度升高，结果经单核细胞和巨噬细胞等清道夫途径清除增加，实验报道肾小球系膜细胞有LDL，Ox-LDL及糖化LDL受体表达，而且系膜细胞对Ox-LDL及糖化LDL的摄取强于LDL，LDL不仅刺激系膜细胞增殖，同时刺激系膜细胞产生胞外基质及单核细胞趋化因子，直接招致单核巨噬细胞浸润，通过清道夫途径吞噬LDL，Ox-LDL及糖化LDL等后变成泡沫细胞，并释放多种细胞因子和生长因子，如血小板衍生的生长因子CPDGF，IL-1及转化生长因子(TGF-β)等，促进系膜细胞进一步增殖和合成基质，参与肾小球硬化，糖尿病患者除LDL增高，常伴有Ox-LDL和糖化LDL水平增加。
⑥此外，有报道血糖控制不佳或伴白蛋白尿的IDDM患者，血LP(α)常增高，LP(α)是一大分子糖蛋白，与纤维蛋白溶酶有相似的同源性，能与纤维蛋白溶酶竞争结合纤维蛋白和纤维蛋白原，从而抑制纤溶酶活性，导致凝血和血栓形成，糖尿病患者通过良好的血糖控制可明显改善脂质代谢异常或使其恢复正常。
(3)肾小球血流动力学改变：
①肾小球血流动力学改变对肾病发生发展的影响：糖尿病患者早期肾小球滤过率(GFR)显著升高，尤其是新诊断的IDDM患者其GFR可较正常人增高25%～40%;在新诊断的NIDDM患者中亦可见相似现象，近年来大量的动物实验证实应用血管紧张素转换酶(ACE)抑制药，降低肾小球内高压，改善肾小球血流动力学可明显防止糖尿病肾小球硬化，有力提示了肾小球血流动力学改变对DN的发生发展具有重要作用，甚至可能是DN的始发因素，现一般认为持续肾小球高滤过，尤其是持续肾小球内高压，主要通过以下两方面对肾小球产生损害作用：①持续肾小球高滤过和肾小球内高压可损害肾小球毛细血管内皮细胞，致滤过膜通透性增加，血浆大分子物质渗出系膜区增加，而且糖尿病时系膜细胞清除大分子物质的能力降低，致系膜区阻塞，另外，大分子物质在系膜区积聚过多可刺激系膜细胞增殖，促进系膜基质产生增加，以致系膜区扩大，加速肾小球硬化，②持续肾小球毛细血管内高压可刺激肾小球滤过膜上皮细胞胶原蛋白合成增加，致GBM增厚，同时亦刺激系膜区系膜细胞基质产生增加，最终促进肾小球硬化，肾小球功能丧失，残存肾小球代偿性高滤过，形成恶性循环，最后发生肾功能衰竭。
(温馨提示：以上资料仅提供参考，具体情况请向医生详细咨询。)
