小肠腺癌的起病尚不清楚，相关危险因素和地理分布传统的观念认为与结肠癌相似，但近期欧洲多中心的研究表明，其发生可能与饮酒和某些职业有关，而与吸烟无关，常见危险因素包括克罗恩病，乳糜泻(celiac disease)，神经纤维瘤病(neurofibromatosis)，尿转向术(urinary diver-sion procedtlres)[如回肠膀胱成形术(ileocystoplasty)]，小肠腺癌的发生与结肠癌的腺瘤-腺癌序列相似，腺瘤是常见的癌前疾病，其中家族性腺瘤性息肉病(FAP)癌变最为多见。
但临床观察发现，65%的十二指肠腺癌发生于Vater壶腹周围区域，22.5%发生于十二指肠乳头近侧的壶腹上部，亦以降部为主，壶腹部癌发生率高的原因未明，但壶腹区域标志着前中原肠交接部位，很可能此交接区域黏膜对发生疾病的抵抗力不如十二指肠的其他部位，也有人认为十二指肠和空肠近端的腺癌或许与胆汁中的某些胆酸(如脱氧胆酸，原胆酸等)在细菌作用下的降解产物与致癌作用有关。
长期Crohn病可以发生腺癌(发生率3%～60%)，部位以回肠为主，Crohn病的癌变危险性比正常对照人群高出300～1000倍，据报道，有30%左右的病例，肿瘤发生于因Crohn病进行旁路手术的肠段内，乳糜泻和大肠癌切除术后的病例小肠腺癌的发生率比正常对照人群明显增高，家族性结肠息肉病及Gardner综合征的病例发生十二指肠腺癌的可能性亦比正常对照人群明显增高。
小肠腺癌的发生常伴有基因改变，如癌基因的激活，抑癌基因缺失等，Sutter报告6例小肠腺癌中有5例存在K-ras基因第12密码子的点突变;Hidalgo发现5%～10%的腺癌细胞有p53蛋白过表达，且表达强度与小肠癌的分化程度，浸润，转移及预后明显相关。
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