病因与石棉接触有关，其发病与接触的间隔很长，常在30年以上，早在20世纪40年代，外国学者就发现间皮瘤的发生与石棉接触关系密切，船厂工人，管道工人，焊工及油漆，建筑工人的发病率较一般人高300倍，间皮瘤与石棉接触密切关系已得到了越来越多的事实的证实与公认，与此同时，欧美学者发现，约60%的腹膜间皮瘤病人有职业性石棉接触史或肺组织内有石棉小体，在用石棉诱发的动物胸膜间皮瘤的实验中，也有少数动物发生腹膜间皮瘤，说明腹膜间皮瘤的发生与石棉接触也有一定关系，不同种类的石棉纤维的致病危险性依次为：青石棉>铁石棉>温石棉，一般认为直径0.5～50µm长的石棉粉尘先进入呼吸道，然后经横膈淋巴组织网或血液进入腹腔并沉积在腹膜，形成石棉小体，有时在石棉小体周围可出现异物巨细胞反应，经消化道摄入的石棉纤维也可经肠壁到达腹膜，从接触石棉到发现间皮瘤平均35～40年，发病高峰在接触45年以后，石棉引起间皮瘤的确切机制还不甚清楚， 但约有30%的间皮瘤患者并无石棉接触史，石棉纤维定量检查并未发现有接触大量石棉纤维的表现，文献报道中与间皮瘤发生有关的其他因素有放射治疗，二氧化钍接触史(通常患者有接受相关的诊断性检查史)，另外，具有Hodgkin病史的患者发生间皮瘤的危险性增加。
病毒感染：猿猴病毒(simian virus 40，SV40)，它是一种DNA肿瘤病毒，据文献报道，美国大约50%的间皮瘤病人活检标本中存在SV40，它诱导人原发间皮瘤细胞端粒酶活性，但不影响纤维原细胞，野生型SV40感染后72h即可测得端粒酶活性，1周后可见一清晰DNA云梯，在细胞结构中端粒酶活性与SV40 T抗原数量成正比，被SV40感染的间皮细胞，其端粒酶活性增加，使得间皮细胞不易凋亡，而易形成间皮瘤。
间皮瘤还可能与以下因素有关：氟石接触，结核性疤痕，慢性炎症刺激，放射性物质，遗传易感性等
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